Le prime manifestazioni della presenza umana in territorio lombardo si fanno risalire all'8000 a.C. circa. Si tratta dello più antiche  incisioni rupestri della Valcamonica, effettuate con punteruoli direttamente sullo rocce della montagna. La documentazione si infittisco nell'ora neolitica, quando, con l'introduzione dell'agricoltura, aumentano i temi trattati dalle incisioni. Le scene riprodotte illustrano guerre, episodi di caccia, coltivazioni, feste, divinità. I primi abitanti continuarono questa loro pratica fino alla conquista romana, avvenuta all'inizio dell'impero. Quasi contemporaneamente nelle zone acquitrinose e lacustri dell'alta pianura o delle primo colline si sviluppò una forma di civiltà, detta "delle palafitte", dal tipo di abitazioni usate

Maggiore documentazione su questo genti si ha a partire dall'età del bronzo, con il ritrovamento di armi e strumenti di lavoro. Successivamente, con il primo millennio e l'età del ferro ormai trionfante, si hanno testimonianze di una civiltà influenzata da quella etrusca, che è conosciuta come "civiltà di Golasecca", dal nome della località nei pressi di Sesto Calende dove sono stati ritrovati i reperti.
Il ceppo più antico delle popolazioni lombarde discende dai Liguri. Su questo si innestò il ceppo dei Celti che invasero, intorno al 400 a.C., la valle Padana. I gruppi principali degli invasori furono i Cenomani, che si stanziarono tra le Alpi e il Po, dalla sponda occidentale del Garda fino all'Adda, gli Orobi, nell'area prealpina bergamasca e gli Insubri, nella zona tra l'Adda e il Ticino. Questi ultimi fondarono anche Mediolanum, destinata a diventare il centro di una zona di grande importanza strategica e culturale.
La conquista romana della pianura Padana, e quindi del territorio che diventerà la Lombardia, è del 222 a.C. Nella divisione dell'Italia in province al tempo di Augusto, la Lombardia occidentale faceva parte della Transpadana, insieme all'attuale Piemonte a nord del Po mentre i municipi di Mantova, Brescia e Cremona facevano parte della "Venetia et Histria".
La Lombardia romana era una regione agricola ricca, con una forte popolazione stanziata nelle campagne. La rete stradale era fitta ed efficiente e così pure la navigazione fluviale e lacuale.
Nel III secolo d.C., quando la necessità di controllare i movimenti dei barbari richiese che il centro del comando fosse più a nord, la capitale dell'impero fu spostata da Roma a Milano. 
Con la tarda romanità e l'alto Medioevo le bonifiche attuate a sud della città furono completamente perse, si riformarono zone acquitrinose e scomparvero i tracciati delle antiche vie.

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